较重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默小儿（AD）的挖掘出至今已即使如此了一个多世纪，但仍然是一个并不需要防止，治疗或治愈的疾小儿。遗传物质及环境被显然是引发该小儿的极为重要因素。其里面，髓系细胞膜2里面表达触发肽（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默小儿比如说是的遗传物质。近日，康奈尔大学该大学的一项新研究工作暗示，TREM2的高可能性性状但会导致小脑里面的免疫细胞膜——小外膜细胞膜能量赤字。当这些细胞膜在能量帐目情况下工作时，它们并不需要有效地清除抗原褐的积累，因而并不需要确保大脑免受抗原褐的细菌感染。β-淀粉样抗原是一种黏性抗原，它是大脑在赋予经常性功能性时产生的一种甲苯。如果这些抗原质没能被迅速清除，聚集形成黄褐色，它就但会细菌感染附近的大脑。β-淀粉样抗原黄褐色是阿尔茨海默小儿的主要生化特征之一。Marco Colonna副教授说是，“每个人都有一些抗原褐，但这些小外膜细胞膜的社但会活动能影响黄褐色对大脑的细菌感染素质。”如果小胶细胞膜功能性障碍，小脑就但会加速神经退化的处理过程。如果这些细胞膜功能性更是强而有力，小脑就可以延迟这个处理过程。”这项研究工作结果暗示，如果能让小外膜细胞膜保持能量充沛，那么我们就并不需要增大神经细菌感染，必需解救老年痴呆症染上者经历认知衰微。幻灯片来源：Cell能量帐目的小外膜细胞膜自噬被激活小外膜细胞膜是小脑里面的清洁工，它们梦魇并破坏死亡的细胞膜，微生物和大分子碎片。Colonna和他的同僚之前的研究工作之前暗示，经常性的小外膜细胞膜并不需要包围抗原褐，威慑细菌感染区域。然而，缺乏TREM2的血清的小外膜细胞膜并不需要进行这些功能性，它们但会照样抗原褐更是广泛地扩散并细菌感染大脑。为了确显然何携带某种TREM2性状的小外膜细胞膜并不需要进行自己的职责，Colonna、博士后研究工作其他部门Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及同僚们构建了易产生淀粉样褐和敲除TREM2的血清。当研究工作其他部门在显微镜下捕捉到小外膜细胞膜时，他们挖掘出这些细胞膜内产生了大量的自噬囊蒸（autophagic vesicles），这些自噬异常有名的小外膜细胞膜即将消化自身的抗原质。结合激素组学和RNA测序，研究工作其他部门挖掘出这种异常自噬与mTOR讯号通路缺点有关，而mTOR讯号通路能影响ATP水平和生物合成途径，这也就是说是小外膜细胞膜的能量储备即将耗尽。接下来，研究工作其他部门捕捉到了携带了高可能性TREM2性状的老年痴呆症染上者审讯的小外膜细胞膜。这些细胞膜的自噬系统同样被所致激活。在AD模型血清（5XFAD）里面，缺失TREM2但会使自噬异常有名。幻灯片来源：Cell为小外膜细胞膜供能，丧失其梦魇功能性研究工作其他部门推断，如果TREM2缺乏导致了能量短缺，那么为小外膜细胞膜给予额外的能量或许能但会丧失它们的工作潜能。研究工作其他部门用一种能量比较丰富的中间体——Cyclocreatine处理血清小外膜细胞膜，果然挖掘出这些小外膜细胞膜重新包围了淀粉样抗原黄褐色。为了验证这种中间体是否能增大各部位小脑的细菌感染，研究工作其他部门给敲除TREM2的血清喂食了6个年末的Cyclocreatine或口服。结果挖掘出，在喂食Cyclocreatine的血清的小脑里面，小外膜细胞膜包围抗原褐，大脑细菌感染显著增大。Ulland说是：“如果你补充小外膜细胞膜的激素潜能，你可以增大很多细菌感染。这暗示，小外膜细胞膜需要精神状态良好才能处理这些对大脑的威胁。”能量补充（+cyclocr）可以确保Trem敲除的AD模型血清的大脑。（蓝色：淀粉样抗原褐。红色：小外膜细胞膜）幻灯片来源：Cell寻找具有类似Cyclocreatine功能性的固体Cyclocreatine和它的类似物咖啡因（creatine）被作为膳食阿斯巴甜售予来增肌。然而，这些中间体与心脏小儿、肾脏疾小儿和激素问题有关。研究工作其他部门之前开始评估其他并不需要支持能量激素，同时又很难Cyclocreatine副作用的中间体。Colonna说是:“我们强烈反对去商店为你的父母或祖父母购买Cyclocreatine。过量Cyclocreatine，特别是依然过量，但会有十分严重的可能性。”TREM2是小外膜细胞膜上的一种表面肽，它的性状上升了染上老年痴呆症的可能性，这暗示功能性齐全的小外膜细胞膜在小脑抵御疾小儿的潜能里面起着极为重要作用。Colonna说是:“我们即将试图确认能否让小外膜细胞膜过极度有名从而使它们的功能性比经常性情况下更是强而有力。如果只能丧失经常性功能性，那么小外膜细胞膜治疗只但会对那些小外膜细胞膜存在缺点的人依赖于。但是如果能使小外膜细胞膜所致有名，这种疗法或许对每个人都依赖于。这是一种有趣的可能性。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell